Este estudio presenta RareCode, un marco de aprendizaje profundo no supervisado que detecta anomalías en imágenes histopatológicas de cáncer colorrectal mediante el análisis de la Rareza de Activación del Código (CAR), con el potencial de ayudar en la preselección sin necesidad de datos de entrenamiento etiquetados.
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Artículo de investigación
RareCode: un marco de aprendizaje profundo no supervisado para la detección de anomalías en imágenes histopatológicas de cáncer colorrectal
En este artículo
Resumen
Resumen
La detección no supervisada de anomalías en imágenes histopatológicas ha sido ampliamente explorada mediante enfoques basados en la reconstrucción que miden los errores de reconstrucción, sin embargo, estos métodos a menudo no logran captar variaciones patológicas sutiles a nivel semántico debido a la heterogeneidad inherente de las texturas del tejido. Para abordar esta limitación, este estudio presenta RareCode, un marco basado en la cuantificación vectorial que extiende el paradigma de detección más allá de la reconstrucción a nivel de píxeles, incorporando un análisis semántico de la activación del código. La innovación principal es la puntuación de Raridad en la Activación del Código (CAR), que caracteriza la frecuencia de activación de cada entrada del código durante el entrenamiento con muestras exclusivamente normales y marca como indicadores de anomalía las activaciones infrecuentes en la fase de inferencia, complementando así los errores de reconstrucción con discriminación a nivel semántico. Sobre esta base de mecanismo CAR de una sola escala, se introduce además un módulo de Código Jerárquico Multiescala (MHC), que emplea códigos de distintos tamaños con pesos de fusión aprendibles para capturar patrones patológicos que abarcan desde estructuras gruesas a nivel de tejido hasta detalles finos a nivel celular. Aprovechando este diseño multiescala, se generan mapas térmicos jerárquicos de anomalías en cada nivel de granularidad del código, proporcionando a los patólogos pistas visuales interpretables y multidimensionales que indican tanto la ubicación como el nivel estructural en el que ocurren las anomalías. Una validación cruzada de cinco pliegues en un conjunto de datos de imágenes histopatológicas de cáncer colorrectal con anotaciones clínicas obtenido del Hospital Popular de Shenzhen demuestra que RareCode alcanza un área bajo la curva (AUC) del 96,82 %, superando a los métodos básicos. El análisis por clases mostró un mejor desempeño en la detección de cáncer (AUC = 99,44 %, especificidad = 94,21 %) que en la detección de inflamación (AUC = 94,30 %, especificidad = 60,44 %). Estos hallazgos sugieren que el análisis CAR podría ofrecer un enfoque no supervisado prometedor para la detección de anomalías histopatológicas, con potencial para apoyar el precribado clínico en el diagnóstico del cáncer colorrectal.
Introducción
El cribado histopatológico confiable para el cáncer colorrectal sigue limitado por la anotación de expertos y la revisión manual, especialmente cuando las lesiones inflamatorias y las malignidades presentan morfologías superpuestas1,2. Estas limitaciones motivan enfoques computacionales no supervisados que aprenden a partir de tejido normal sin requerir anotaciones exhaustivas de anomalías3,4.
La urgencia clínica del cribado histopatológico automatizado queda subrayada por el creciente desequilibrio entre la demanda de diagnósticos y la experiencia patológica disponible, ya que la carga de trabajo diagnóstica por patólogo en Estados Unidos aumentó más del 40 % en una sola década mientras la plantilla de patólogos seguía disminuyendo5. En el cáncer colorrectal (CCR), los programas de cribado organizados se han asociado con reducciones de la mortalidad del 29-68 %6, aunque la capacidad de revisión patológica manual sigue limitada por la disponibilidad de personal. Un sistema automatizado de precribado que identifique de forma fiable los casos sospechosos para revisión prioritaria podría ayudar a aliviar esta carga y mejorar los tiempos de respuesta diagnóstica. Sin embargo, la implementación de tales sistemas requiere una alta sensibilidad para evitar omitir los verdaderos positivos y una especificidad adecuada para prevenir alarmas falsas excesivas7.
La detección no supervisada de anomalías (UAD) se ha vuelto cada vez más relevante en el análisis de imágenes médicas8 porque puede modelar distribuciones de tejidos normales sin necesidad de etiquetas de entrenamiento anormales3,9,10. Los modelos basados en reconstrucción, incluidos los autoencoders, los autoencoders variacionales, las redes generativas adversarias y las variantes aumentadas con memoria, identifican anomalías mediante errores de reconstrucción, pero los decodificadores de alta capacidad aún pueden reconstruir regiones anómalas con alta fidelidad11,12,13,14,15,16,17. Los métodos basados en características, como PatchCore y PaDiM, utilizan representaciones previamente entrenadas, aunque las características aprendidas a partir de imágenes naturales pueden no capturar completamente las atipias microscópicas en histopatología18,19,20,21. Los modelos fundamentales específicos de la patología y los detectores de anomalías basados en difusión ofrecen alternativas poderosas, pero sus requisitos de datos o costos computacionales pueden limitar su uso directo en cribado de alto rendimiento22,23. Métodos recientes automatizados y evolutivos, como EvoAAE24 y MoARNN-AM25, ilustran aún más el valor de la optimización adaptativa del modelo para la detección de anomalías, aunque sus contextos de aplicación difieren del análisis de imágenes histopatológicas. En contraste, los métodos basados en cuantificación vectorial (VQ) imponen restricciones de diccionario discreto que pueden reducir la correspondencia de identidad; sin embargo, los enfoques actuales basados en VQ aún dependen principalmente de errores de reconstrucción espacial y subutilizan la información semántica contenida en los patrones de activación del diccionario26,27.
Aunque los métodos mencionados anteriormente demuestran un rendimiento prometedor en dominios generales, su aplicación a escenarios histopatológicos complejos enfrenta desafíos específicos. Las imágenes histopatológicas se caracterizan por una heterogeneidad tisular compleja a través de múltiples niveles estructurales28. En la práctica, el análisis de imágenes suele operar sobre fragmentos locales extraídos de secciones de tejido, y el diagnóstico patológico es inherentemente multiscale: los patólogos evalúan la morfología glandular y tisular a baja magnificación, mientras examinan el pleomorfismo nuclear y las figuras mitóticas a alta magnificación29. Identificamos tres limitaciones clave de los enfoques actuales: Primero, las anomalías patológicas y los tejidos normales presentan una gran similitud en características visuales de bajo nivel, como los estilos de tinción y las texturas locales, lo que provoca que los métodos basados en reconstrucción fallen al detectar anomalías sutiles, ya que tanto muestras normales como anómalas pueden producir una calidad de reconstrucción similar a nivel semántico. Segundo, la mayoría de los métodos existentes emplean extracción de características a una única escala, lo que dificulta captar simultáneamente características anómalas a nivel tisular y celular30,31. Tercero, aunque los métodos predominantes pueden generar mapas de calor a nivel de píxel, a menudo no logran capturar de forma intuitiva los atributos jerárquicos de las anomalías, lo que limita la utilidad de dichos modelos como herramientas de ayuda diagnóstica clínica.
Para abordar los desafíos anteriores, proponemos RareCode, un marco de trabajo para detección de anomalías sin supervisión (UAD) que explora patrones de activación de código y representaciones jerárquicas de características en múltiples niveles de abstracción. El marco introduce tres componentes principales: (1) Mecanismo de Puntuación de Raridad en la Activación del Códig (CAR), que calcula puntuaciones de rareza basadas en las frecuencias de activación de entradas entrenadas exclusivamente con muestras normales, distinguiendo muestras normales de anómalas a nivel semántico y proporcionando señales discriminativas complementarias a los errores tradicionales de reconstrucción espacial. (2) Arquitectura de Fusión de Códigos Jerárquicos Multiescala (MHC), que captura características patológicas en múltiples niveles de granularidad—desde patrones estructurales gruesos hasta detalles celulares finos—mediante el uso de códigos con capacidades variables, logrando una fusión adaptativa a través de pesos aprendibles. (3) Módulo Jerárquico de Localización Interpretable, que aprovecha la arquitectura multiescala para generar mapas de calor de anomalías con diferentes niveles de granularidad, proporcionando a los patólogos referencias diagnósticas semánticamente interpretables a múltiples escalas.
La hipótesis principal de este estudio fue que los perfiles de frecuencia de activación del código derivados de códigos entrenados exclusivamente con imágenes histopatológicas normales del colon y recto codificarían información semántica relevante para anomalías más allá del error de reconstrucción a nivel de píxeles, y que la integración multiescala de estas señales complementarias mejoraría la discriminación de imágenes que contienen tejido canceroso o inflamatorio frente a imágenes normales, en comparación con métodos representativos de DIA, evaluado principalmente mediante el AUC. Para probar esta hipótesis, evaluamos RareCode mediante validación cruzada de 5 grupos en un conjunto de datos de CCR anotado clínicamente y realizamos análisis de ablación y de localización para examinar las contribuciones y la interpretabilidad de sus componentes principales.
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Protocolo
This study was approved by the Clinical Research Ethics Committee of Shenzhen People's Hospital (Approval No. LL-KY-2025300-01). The requirement for informed consent was waived by the ethics committee because this retrospective study used existing histopathological images and clinical materials without direct patient contact or intervention. All clinical data and histopathological images were de-identified before analysis, and no personally identifiable information was used in this study. All data used in this research were handled in accordance with the ethical standards of the institutional and national research committees.
Framework overview
The overall architecture of the proposed UAD framework, RareCode, is illustrated in Figure 1. The framework employs a parallel dual-branch architecture. For each 512 x 512 input image, non-overlapping 32 x 32 and 64 x 64 patches are extracted as fine- and coarse-scale inputs, respectively. The 64 x 64 patches are resized to 32 x 32 before being passed to the network so that both branches share the same encoder-decoder input size while preserving different receptive fields. Encoders in each branch map the extracted features into a latent space, where the MHC module imposes discretization constraints. Subsequently, decoders reconstruct the image from quantized features to compute spatial-domain reconstruction errors. The CAR mechanism then measures the degree of semantic-level anomaly by profiling codebook activation frequencies. Finally, the model fuses reconstruction scores and CAR scores through a weighted combination to obtain image-level anomaly scores. The RareCode framework is trained end-to-end using only normal samples, requiring no anomaly annotations. The dual-branch design was used to capture both local cellular features and broader glandular structures. The MHC module was used to model these features with codebooks of different capacities.
Encoder-decoder architecture
RareCode constructs structurally independent encoders and decoders for the fine- and coarse-scale branches. Each branch uses the same encoder-decoder design but does not share parameters. The encoder consists of four convolutional blocks, each including a 3 x 3 convolution, batch normalization, ReLU activation, and dropout. The channel width increases from 64 to 128, then to 256, and the final feature map is flattened and projected into a 64-dimensional latent embedding. The decoder mirrors the encoder with a fully connected projection layer followed by four transposed convolution layers, reconstructing each patch to the original input size of the network. Reconstruction error is calculated as the mean squared error between the input and reconstructed patches. By combining this encoder-decoder structure with discrete codebook constraints, RareCode learns compact representations of normal tissue and measures deviations during inference.
Multi-scale hierarchical codebook
To capture pathological features at multiple levels of abstraction—from broad tissue patterns to localized cellular variations—the MHC module employs K discrete codebooks 
with varying capacities n1, n2, ..., nK. In the final FourScales configuration, each branch contains four codebooks with 64, 128, 256, and 512 entries, respectively, and each codebook entry has a 64-dimensional embedding. For each encoded patch feature, the nearest codebook entry is selected according to Euclidean distance. The quantized outputs from different codebooks are then fused using learnable weights normalized across codebooks. Smaller codebooks, due to stronger compression constraints, are expected to encode coarse-grained prototypical patterns that abstract away local variations, whereas larger codebooks preserve finer-grained features that capture more specific structural characteristics. For each codebook 
, where ek(i) 
Rd denotes the i-th embedding vector in the k-th codebook, continuous features are mapped to the discrete codebook space via nearest neighbor lookup (Eq. 1 and 2):
To achieve adaptive fusion of multi-scale features, we introduce learnable weights . After softmax normalization, weighted summation is performed over the quantized outputs from each codebook (Eq. 3):
where σ(·) denotes the softmax function, ensuring that weights satisfy Σk σ(wk) = 1. This design enables the model to automatically adjust the contribution ratios of codebooks at different granularities based on the semantic content of the input features.
To optimize codebook learning, we adopt the standard VQ loss function (Eq. 4):
where sg[·] denotes the stop-gradient operation, and β = 0.25 is the commitment loss weight coefficient. The first term encourages codebook vectors to move toward encoder outputs, while the second term encourages encoder outputs to remain consistent with their corresponding codebook vectors. The complete mechanism of multi-scale VQ is illustrated in Figure 2.
Codebook activation rarity scoring
CAR measures semantic-level anomalies based on codebook activation statistics estimated from normal training samples. After model training, all normal training images were passed through the encoder and MHC module without data augmentation. For each branch and each codebook, the assignment index of every patch feature was recorded, and the number of assignments to each codebook entry was counted. The counts were then normalized to obtain the activation-frequency distribution for that codebook (Eq. 5):
During inference, each test image was processed through the same patch extraction, encoding, and nearest-neighbor codebook assignment procedure. For each assigned codebook entry, the rarity score is calculated as the negative logarithm of its activation frequency in the normal training set (Eq. 6):
where ε is a small constant used for numerical stability. A low-frequency codebook entry, therefore, receives a higher rarity score, suggesting that the corresponding patch feature is less consistent with the learned normal-tissue distribution. Patch-level rarity scores were averaged within each image and across the fine- and coarse-scale branches to obtain an image-level rarity response.
To complement activation-frequency rarity, we also compute a percentile-based quantization distance score (Eq. 7):
This score is derived from the Euclidean distance between each encoded feature vector and its nearest codebook entry. The distance distribution is estimated from normal training samples, and test-sample distances are converted into percentile scores. Larger percentile scores indicate that the encoded feature is more difficult to represent using the learned normal codebook prototypes.
The final CAR score combines activation rarity and quantization distance across all codebooks using the learnable codebook weights (Eq. 8):
The same normalized codebook weights used for multi-scale feature fusion are applied to score-level fusion, maintaining consistency between representation learning and anomaly scoring. The resulting CAR score is calculated at the image level and is then combined with the reconstruction score to obtain the final anomaly score. The overall CAR scoring mechanism is illustrated in Figure 3.
Final anomaly score computation
We fuse spatial-domain reconstruction errors with semantic-level CAR scores. Before fusion, both scores are separately normalized using percentile-based min-max normalization to reduce the influence of extreme outliers. The final image-level anomaly score is then defined as (Eq. 9):
where Srecon denotes the normalized mean squared reconstruction error, reflecting sample reconstruction quality in pixel space; SCAR is the CAR score described above, capturing degrees of semantic-level anomaly. The hyperparameter α [0,1] controls the relative weighting between the two components, with optimal values determined on validation sets.
Training objective
The RareCode framework is trained end-to-end using only normal samples. The total training loss comprises the following components (Eq. 10):
Each term is defined as follows: Reconstruction Loss: 
, measuring the mean squared error between input patches p and reconstructed patches D(zq) after quantization. This loss is applied separately to the 32 × 32 patch branch (
) and 64 × 64 patch branch (
) to ensure effective learning of features at both spatial scales.
Dataset description
To evaluate RareCode, experiments were conducted on a clinically annotated CRC histopathological image dataset comprising images of colorectal tissue sections stained with hematoxylin and eosin (H&E), obtained from Shenzhen People's Hospital. All images in this dataset originate from real clinical cases. Images were digitized at 40x magnification with an original resolution of 1024 × 1024 pixels. To ensure annotation reliability and quality, all sample category labels were jointly reviewed and confirmed by two or more senior professional pathologists following a double-blind protocol.
Based on histopathological characteristics, the dataset was categorized into three classes: normal tissue (1,226 images), cancer (1,215 images), and inflammation (1,214 images). In the binary UAD setting, cancer and inflammation samples were treated as anomalous, while normal samples served as the reference distribution. This formulation reflects the intended triage task of separating cases requiring further pathological review from those that are morphologically normal.
All H&E-stained images were resized to 512 × 512 pixels before being used as network input. Stratified 5-fold cross-validation was used for evaluation. In each fold, the normal samples were first divided into training, validation, and held-out test subsets. RareCode was trained only on the training normal samples. The validation subset, which also contained only normal samples, was used for model selection, hyperparameter tuning, and selection of the fusion weight α. The held-out test set, consisting of unseen normal samples and anomalous samples including cancer and inflammation, was used only for final performance evaluation and was not used for model training, hyperparameter selection, or α selection. The representative categories, dataset structure, and validation protocol are shown in Figure 4.
Implementation details
The proposed RareCode framework and comparison baselines were implemented using PyTorch. All experiments were conducted on a workstation equipped with a single NVIDIA GeForce RTX 4060 Ti GPU (16 GB). For network architecture configuration, to capture features at different spatial extents, the dual-branch architecture processes non-overlapping patches at two scales: 32 × 32 pixels (smaller receptive field, capturing local texture patterns) and 64 × 64 pixels (larger receptive field, capturing broader spatial context), respectively. The continuous feature embedding dimension produced by both branch encoders is uniformly set to 64. In the MHC module, we configure four codebooks with different capacities for each branch, with discrete prototype quantities of 64, 128, 256, and 512, respectively.
During optimization, the network was trained end-to-end for 50 epochs with a batch size of 8. We employ the AdamW optimizer for weight updates, with an initial learning rate of 5 × and weight decay of to prevent overfitting. Additionally, to ensure smooth training convergence, a cosine annealing learning rate schedule was used, enabling finer optimization in later training stages. Patch sizes and codebook sizes were selected to balance multi-scale representation and computational cost. The final FourScales configuration was supported by ablation analysis, and α was selected on the validation set before test-set evaluation.
For the decoder-complexity ablation, a complex-decoder variant was implemented based on the FourScales configuration. This variant used the same data split, codebook sizes, training epochs, optimizer, learning rate, validation-based α selection, and evaluation metrics as the FourScales model. The basic decoder was replaced with an EMCAD-style decoder containing multi-scale depthwise convolution blocks and Convolutional Block Attention Modules (CBAM). After each of the first three transposed-convolution upsampling stages, parallel 3 × 3, 5 × 5, and 7 × 7 depthwise convolutions were applied, followed by 1 × 1 pointwise fusion, batch normalization, ReLU activation, a residual connection, and CBAM attention. CBAM included channel attention based on average- and max-pooling descriptors and spatial attention using a 7 × 7 convolution. The final stage used transposed convolution and sigmoid activation to reconstruct 32 × 32 patches.
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Resultados
Comparison with baseline methods
To evaluate the RareCode framework, multiple representative UAD methods were selected as baselines, spanning reconstruction-based methods (CAE32, VAE12, SAE33, MAE34, PatchSAE35), memory-augmented reconstruction (MemAE36), knowledge distillation (STFPM37), synthetic anomaly generation (DRAEM
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Discusión
Los resultados sugieren que los patrones de activación del código pueden proporcionar información complementaria a los errores de reconstrucción espacial. La mejora del modelo NoCAR al modelo completo FourScales respalda la contribución potencial de la puntuación CAR, mientras que los pesos de fusión seleccionados indican que la rareza semántica podría desempeñar un papel importante en la puntuación final de anomalía. Una posible explicación es que las anomalías relacionadas con el CCR pueden abarcar diferentes escalas m...
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Divulgaciones
Los autores declaran que no tienen intereses financieros competitivos conocidos ni relaciones personales que pudieran haber parecido influir en el trabajo descrito en este artículo. Durante la elaboración de este trabajo, utilizamos ChatGPT para mejorar el lenguaje y la legibilidad del manuscrito y para ayudar en la generación de código de visualización de datos. Tras utilizar esta herramienta, revisamos y editamos el contenido según fue necesario y asumimos toda la responsabilidad por el artículo publicado.
Agradecimientos
Esta investigación fue apoyada por la Estación de Trabajo del Académico Yong Dai (Tecnología Diagnóstica para Enfermedades Autoinmunes) (Ciencia y Tecnología Wan Ke [2023] N.º 317), el Proyecto del Fondo de Innovación para Posgrados del Centro Nacional de Investigación de Hefei para el Centro Conjunto de Investigación en Medicina Ocupacional y Salud del Fondo Abierto para Ciencia y Tecnología de la Salud (N.º OMH-2023-04) y el Proyecto de Investigación Clínica y Traduccional de la Provincia de Anhui (N.º 202427610020132).
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Materiales
| Nombre | Empresa | Número de catálogo | Comentarios |
|---|---|---|---|
| GPU GeForce RTX 4060 Ti | NVIDIA | N/A | 16 GB de VRAM; se utilizó una sola GPU para todos los experimentos (RRID:SCR_022858) |
| Matplotlib | Equipo de desarrollo de Matplotlib | Versión 3.8.4 | Visualización de datos y generación de figuras (RRID:SCR_008624) |
| NumPy | Desarrolladores de NumPy | Versión 1.26.4 | Computación numérica y operaciones con arreglos (RRID:SCR_008633) |
| pandas | Equipo de desarrollo de pandas | Versión 2.2.3 | Organización de datos y procesamiento de resultados tabulares (RRID:SCR_018214) |
| Pillow | Colaboradores de Python Imaging Library / Pillow | Versión 10.3.0 | Carga y preprocesamiento de imágenes |
| Python | Fundación Python Software Foundation | Versión 3.12.3 | Lenguaje de programación utilizado para el desarrollo del modelo y el análisis de datos (RRID:SCR_008394) |
| PyTorch | Meta Platforms, Inc. | Versión 2.7.0+cu118 | Entorno de aprendizaje profundo utilizado para la implementación y entrenamiento del modelo (RRID:SCR_018536) |
| scikit-learn | Desarrolladores de scikit-learn | Versión 1.4.2 | Validación cruzada, división entre entrenamiento y prueba, y métricas de evaluación (RRID:SCR_002577) |
| SciPy | Desarrolladores de SciPy | Versión 1.13.1 | Análisis estadístico (RRID:SCR_008058) |
| torchvision | Proyecto PyTorch | Versión 0.22.0+cu118 | Preprocesamiento de imágenes y transformación de datos |
| tqdm | Desarrolladores de tqdm | Versión 4.66.4 | Supervisión del progreso durante el entrenamiento y la evaluación |
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