RareCode: מסגרת למידה עמוקה בלתי מונחית לזיהוי חריגות בתמונות היסטופתולוגיות של סרטן המעי הגס והפישס (Colorectal Cancer)

Liu Xiang; Huashun Li; Xuejia Zheng; Feng Zhu; Tianyuan Li; Yujie Zhang; Jie Song; Hongtao Jin; Yong Dai

doi:10.3791/72303

הרשמה ל-JoVE נדרשת לצפייה בתוכן זה. התחברו או התחילו בגרסת ניסיון בחינם.

מאמר מחקר

RareCode: מסגרת למידה עמוקה בלתי מונחית לזיהוי חריגות בתמונות היסטופתולוגיות של סרטן המעי הגס והפישס (Colorectal Cancer)

3 צפיות

⸱

DOI:

10.3791/72303

⸱

22 בספטמבר 2026

Liu Xiang¹^,² , Huashun Li³ , Xuejia Zheng⁴ , Feng Zhu⁴ , Tianyuan Li² , Yujie Zhang² , Jie Song²^,⁵ , Hongtao Jin⁶^,⁷ , Yong Dai²^,³^,⁸

¹School of Computer Science and Engineering, Anhui University of Science and Technology, ²School of Medicine, Anhui University of Science and Technology, ³School of Electrical and Information Engineering, Anhui University of Science and Technology, ⁴The First Hospital, Anhui University of Science and Technology, ⁵School of Safety Science and Engineering, Anhui University of Science and Technology, ⁶Department of Pathology, Shenzhen People's Hospital, The Second Clinical Medical College, Jinan University, ⁷The First Affiliated Hospital, Southern University of Science and Technology, ⁸Anhui Provincial Academician Workstation of Anhui University of Science and Technology for Autoimmune Disease Diagnostic Technology

במאמר זה

סיכום

מחקר זה מציג את RareCode, מסגרת למידה עמוקה ללא פיקוח המזהה חריגות בתמונות היסטופתולוגיות של סרטן המעי הגס על ידי ניתוח נדירות הפעלת ספר קודים (CAR), עם פוטנציאל לסייע בסינון ראשוני ללא נתוני אימון מתויגים.

תקציר

זיהוי חריגות ללא פיקוח בתמונות היסטופתולוגיות נחקר רבות באמצעות גישות מבוסות שחזור המודדות שגיאות שחזור, אך שיטות אלו נכשלות לעיתים קרובות בלכידת וריאציות פתולוגיות עדינות ברמה הסמנטית בשל ההטרוגניות האינהרנטית של מרקמי הרקמות. כדי לטפל במגבלה זו, מחקר זה מציג את RareCode, מסגרת מבוססת קוונטיזציה של וקטורים המרחיבה את פרדיגמת הזיהוי מעבר לשחזור ברמת הפיקסל כדי לשלב ניתוח הפעלת ספריית קודים (codebook) ברמה הסמנטית. החדשנות המרכזית היא דירוג נדירות הפעלת ספריית קודים (CAR), המאפיין את תדירות ההפעלה של כל רשומה בספריית הקודים במהלך אימון על דגימות נורמליות בלבד, ומסמן הפעלות לא שכיחות כאינדיקטורים לחריגות בזמן ההסקה, ובכך משלים את שגיאות השחזור באמצעות הבחנה ברמה הסמנטית. בהתבס על מנגנון CAR זה בעל קנה מידה יחיד, מוצג בנוסף מודול ספריית קודים היררכית רב-קנימית (MHC), המשתמש בספריות קודים בגדלים שונים עם משקלי מיזוג למידים כדי ללכוד תבניות פתולוגיות הנעות ממבני רקמה גסים ועד לפרטים עדינים ברמה התאית. תוך ניצול התכנון הרב-קנימי, נוצרות מפות חום של חריגות היררכיות בכל רמת פירוט של ספריית הקודים, המספקות לפתולוגים רמזי לוקליזציה חזותיים, רב-מדיים וניתנים לפירוש, המצביעים הן על המיקום והן על הרמה המבנית שבה מתרחשות החריגות. אימות צולב של חמישה קיפולים (Five-fold cross-validation) על מאגר נתונים של תמונות היסטופתולוגיות של סרטן מעי גס עם הערות קליניות שהתקבלו מבית החולים Shenzhen People's Hospital מדגים כי RareCode משיג שטח תחת העקומה (AUC) של 96.82%, תוך ביצועים העולים על שיטות הבסיס. ניתוח לפי מחלקה הראה ביצועים חזקים יותר לזיהוי סרטן (AUC = 9.4%, specificity = 94.21%) מאשר לזיהוי דלקת (AUC = 94.30%, specificity = 60.4%). ממצאים אלו מצביעים על כך שניתוח CAR עשוי להציע גישה מבטיחה ללא פיקוח לזיהוי חריגות היסטופתולוגיות, אשר עשויה לסייע בסינון קליני מקדים באבחון סרטן מעי גס.

מבוא

סריקה היסטופתולוגית מהימנה לסרטן המעי הגס נותרת מוגבלת בשל הצורך באנוטציה של מומחים ובבדיקה ידנית, במיוחד כאשר נגעים דלקתיים וממאירות מראים מורפולוגיה חופפת¹^,². מגבלות אלו מהוות מניע לגישות חישוביות לא מונחות (unsupervised) הלומדות מרקמה נורמלית ללא צורך באנוטציות מקיפות של מקרים חריגים³^,⁴.

הדחיפות הקלינית של סריקה היסטופתולוגית אוטומטית מודגשת על ידי חוסר האיזון הגובר בין הדרישה לאבחון לבין המומחיות הפתולוגית הזמינה, כאשר עומס האבחון לכל פתולוג בארה"ב עלה ביותר מ-40% במהלך עשור אחד, בעוד שכוח האדם של הפתולוגים המשיך להצטמצם⁵. בסרטן המעי הגס והחלחולת (CRC), תוכניות סריקה מאורגנות נקשרו להפחתה של 29-68% בתמותה⁶, אך היכולת לבצע סקירה פתולוגית ידנית נותרה מוגבלת בשל זמינות כוח האדם. מערכת סריקה מוקדמת אוטומטית המזהה באופן מהימן מקרים חשודים לבדיקה בעדיפות גבוהה עשויה לסייע בהפגת נטל זה ולשפר את זמני התשובה האבחנתיים. עם זאת, פריסת מערכות כאלה דורשת הן רגישות גבוהה כדי למנוע החמצת מקרים חיוביים אמיתיים והן סגוליות מספקת כדי למנוע התראות שווא מרובות⁷.

זיהוי חריגות ללא פיקוח (UAD) הפך לרלוונטי יותר ויותר בניתוח תמונות רפואיות⁸ מכיוון שניתן באמצעותו למדל התפלגויות של רקמות נורמליות ללא צורך בתוויות אימון של מקרים חריגים³^,⁹^,¹⁰. מודלים מבוססי שחזור, הכוללים autoencoders, variational autoencoders, רשתות Adversarial Generative ווריאציות מועשרות בזיכרון, מזהים חריגות באמצעות שגיאות שחזור, אך דקודרים בעלי קיבולת גבוהה עשויים עדיין לשחזר אזורים חריגים בנאמנות גבוהה¹^,¹²^,¹³^,¹⁴^,¹⁵^,¹⁶^,¹⁷. שיטות מבוסות מאפיינים כגון PatchCore ו-PaDiM משתמשות בייצוגים שאומנו מראש, אם כי מאפיינים שנלמדו מתמונות טבעיות עשויים שלא ללכוד באופן מלא אטיפיה מיקרוסקופית בהיסטופתולוגיה¹⁸^,¹⁹^,²⁰^,²¹. מודלי יסוד ייעודיים לפתולוגיה ומגלי חריגות מבוססי דיפוזיה מספקים חלופות עוצמתיות, אך דרישות הנתונים או העלויות החישוביות שלהם עשויות להגביל את השימוש הישיר בהם בסינון בתפוקה גבוהה²^,²³. שיטות אוטומטיות ואבולוציוניות מהזמן האחרון, כגון EvoAAE²⁴ ו-MoARNN-AM²⁵, מדגימות עוד יותר את הערך של אופטימיזציה אדפטיבית של מודלים לזיהוי חריגות, אם כי הקשרי היישום שלהם שונים מניתוח תמונות היסטופתולוגיות. בניגוד לכך, שיטות המבוסות על קוונטיזציית וקטורים (VQ) מטילות אילוצי ספריית קודים (codebook) בדידים שיכולים להפחית מיפוי זהות; עם זאת, גישות קיימות מבוסות VQ עדיין מסתמכות בעיקר על שגיאות שחזור מרחביות ומנצלות באופן חסר את המידע הסמנטי הכלול בתבניות הפעלת ספריית הקודים²⁶^,²⁷.

על אף שהשיטות שהוזכרו לעיל מראות ביצועים מבטיחים בתחומים כלליים, יישומן בתרחישים היסטופתולוגיים מורכבים ניצב בפני אתגרים ספציפיים. תמונות היסטופתולוגיות מאופיינות בהטרוגניות רקמתי מורכבת על פני מספר רמות מבניות²⁸. בפועל, ניתוח תמונות מתבצע בדרך כלל על פיסות תמונה מקומיות המופקות מחתכי רקמה, והאבחנה הפתולוגית היא מטבעה רב-קנה מידה: פתולוגים מעריכים מורפולוגיה של בלוטות ורקמות בהגדלה נמוכה, בעודם בוחנים פליאומורפיזם גרעיני ודמויות מיטוטיות בהגדלה גבוהה²⁹. זיהינו שלוש מגבלות מרכזיות של הגישות הנוכחיות: ראשית, חריגות פתולוגיות ורקמות נורמליות מראות דמיון גבוה במאפיינים חזותיים ברמה נמוכה, כגון סגנונות צביעה ומרקמים מקומיים, מה שגורם לשיטות מבוסות שחזור להיכשל בזיהוי חריגות עדינות, שכן דגימות נורמליות וחריגות עשויות להניב איכות שחזור דומה ברמה הסמנטית. שנית, מרבית השיטות הקיימות משתמשות בחילוץ מאפיינים בקנה מידה יחיד, מה שמקשה על לכידה סימולטנית של מאפיינים חריגים הן ברמת הרקמה והן ברמה התאית³⁰^,³¹. שלישית, למרות ששיטות מרכזיות יכולות להפיק מפות חום ברמת פיקסלים, הן נכשלות לעיתים קרובות בלכידה אינטואיטיבית של התכונות ההיררכיות של החריגות, מה שמגביל את התועלת של מודלים אלו כעזרים לאבחון קליני.

כדי להתמודד עם האתגרים שלעיל, אנו מציעים את RareCode, מסגרת UAD הבוחנת דפוסי הפעלה של ספריית קודים (codebook) וייצוג תכונות היררכי במספר רמות של הפשטה. המסגרת מציגה שלושה מרכיבים עיקריים: (1) מנגנון לדירוג נדירות הפעלת ספריית קודים (CAR), המחשב ציוני נדירות בהתבס על תדרי הפעלת רשומות שאומנו בלעדית על דגימות נורמליות, ובכך מבדיל בין דגימות נורמליות לאנומליות ברמה הסמנטית ומספק אותות מבחינים המשלימים את שגיאות השחזור המרחביות המסורתיות. (2) ארכיטקטורת מיזוג ספריית קודים היררכית רב-קנימית (MHC), הלוכדת תכונות פתולוגיות ברמות פירוט שונות — מדפוסי מבנה גסים ועד לפרטים תאיים עדינים — באמצעות שימוש בספריות קודים בעלות קיבולות משתנות, כאשר מיזוג אדפטיבי מושג באמצעות משקולות למידה. (3) מודול לוקליזציה היררכי ניתן לפירוש, המנצל את הארכיטקטורה הרב-קנימית כדי להפיק מפות חום של אנומליות ברמות פירוט שונות, ובכך מספק לפתולוגים רשמי אבחנה רב-קנימיים וניתנים לפירוש סמנטי.

השערה המרכזית של מחקר זה הייתה שפרופילי תדירות-הפעלה של ספר קודים (codebook), שנגזרו מספרי קודים שאומנו אך ורק על תמונות היסטופתולוגיות נורמליות של המעי הגס והרקטום, יקודדו מידע סמנטי הרלוונטי לאנומליות מעבר לשגיאת שחזור ברמת הפיקסל, וכי אינטגרציה רב-קנימית (multi-scale) של אותות משלימים אלו תשפר את ההבחנה בין תמונות המכילות רקמה סרטנית או דלקתית לבין תמונות נורמליות בהשוואה לשיטות UAD מייצגות, כפי שיימדד בעיקר באמצעות AUC. כדי לבחון השערה זו, הערכנו את RareCode באמצעות תיקוף צולב של 5 קיפולים (5-fold cross-validation) על סט נתונים של CRC עם התייחסויות קליניות, וביצענו ניתוחי אבלציה (ablation) ומיקום כדי לבחון את התרומה והפרשנות של מרכיבי הליבה שלו.

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

פרוטוקול

המחקר אושר על ידי ועדת האתיקה לחקר מחקר קליני של מרפאת שנזן'סוקרן של בית החולים (אישור מס' LL-KY-2025300-01). פוטר הדרישה להסכמה מדעת על ידי הוועדה האתית, dado שהמחקר הרטרוספקטיבי הזה השתמש בתמונות היסטופתולוגיות וחומרים קליניים קיימים, ללא קשר ישיר למטופלים או התערבות בהם. כל הנתונים הקליניים והתמונות היסטופתולוגיות חולצו מהזדהותם לפני הניתוח, ולא נעשה שימוש במידע זיהוי אישי במחקר זה. כל הנתונים שנעשה בהם שימוש במחקר הזה טופלו בהתאם לסטנדרטים האתיים של הוועדות המוסדיות והלאומית למחקר.

סקירת מסגרת
המבנה הכולל של מסגרת ה-UAD המוצעת, RareCode, מוצג ב- איור 1המסגרת משתמשת בארכיטקטורה מקבילה דו-ענפית. עבור כל תמונה בגודל 512 × 512, מופרדים פצ'ים לא חופפים בגודל 32 × 32 ו-64 × 64 כקלטים בקנה מידה דק ובר-קנה מידה גס, בהתאמה. הפצ'ים בגודל 64 × 64 מתארים מחדש ל-32 × 32 לפני העברתם לרשת, כדי ששני הענפים ישתמשו באותו גודל קלט של מקודד-מפענח, תוך שמירה על שדות קליטה שונים. המקודדים בכל ענף ממפים את התכונות הנCogרות למרחב נסתר, שבו מודול MHC מטיל אילוצי דיסקרטיזציה. לאחר מכן, המפענחים משחזרים את התמונה מהתכונות המוקוונטטות כדי לחשב שגיאות שחזור בתחום המרחבי. מנגנון CAR מודד אז את רמת החריגה ברמת המשמעות על ידי ניתוח תדירויות הפעלת ספר הקודים. לבסוף, המודל מאחד את ציוני השחזור וציוני CAR באמצעות שילוב משוקלל, כדי לקבל ציוני חריגה ברמת התמונה. מסגרת RareCode מתואמת מקצה לקצה באמצעות דוגמאות נורמליות בלבד, ללא צורך בהערות הבהרה על חריגות. העיצוב הדו-ענפי שימש ללכידת תכונות תאיות מקומיות ומבנים בלוטתיים רחבים יותר. מודול MHC שימש ליצירת מודל של תכונות אלו באמצעות ספרי קודים בקיבולת שונה.

ארכיטקטורת מקודד-מפענח
RareCode בונה מקודדים ומפענחים מבניים עצמאיים לזרועות של סcales עדינים וגרוסים. כל זרוע משתמשת באותו עיצוב מקודד-מפענח אך ללא שיתוף פרמטרים. המקודד כולל ארבעה בלוקי קונבולוציה, שכל אחד מהם כולל קונבולוציה של 3×3, נורמליזציית קבוצה, פונקציית הפעלה מסוג ReLU, ו-_dropout. רוחב הערוץ עולה מ-64 ל-128, לאחר מכן ל-256, והמפה הסופית של התכונות מוצגת כמישורית ומשודרת לשקופית סמויה ממימד 64. המפענח משקף את המקודד באמצעות שכבת הצגה מלאה, ולאחריה ארבע שכבת קונבולוציה טרנספוניות, המחזירות כל פצירה לגודל הקלט המקורי של הרשת. שגיאת השחזור מחושבת כטעות ריבועית ממוצעת בין הקלט לפצירות שהושזרו. על ידי שילוב מבנה מקודד-מפענח זה עם אילוצי ספריית קוד דיסקרטית, RareCode לומד ייצוגים קומפקטיים של רקמה תקינה ומודד סטיות במהלך ההסקה.

סִפְרִיַּת קוד היררכית רב-סקאלית
לכידת תכונות פתולוגיות ברמות שונות של הפשטה—ממדדי רקמה כלליים עד הבדלים תאיים מקומיים—מודול ה-MHC משתמש ב-K ספריות קוד דיסקרטיות figure-protocol-1 בכשירותים משתנים נ₁, נ₂, ..., נ_Kבסידור FourScales הסופי, כל ענף כולל ארבעה ספרי קוד עם 64, 128, 256 ו-512 ערכים, בהתאמה, וכל ערך בספר קוד כולל שיכבוץ ממימד 64. עבור כל תכונת פציעה מקודדת, נבחר ערך ספר הקוד הקרוב ביותר לפי מרחק אוקלידי. הפלטים הממוספרים מספרי קוד שונים ממוזגים לאחר מכן באמצעות משקלים הניתנים ללמוד, המנורמלים לאורך ספרי הקוד. צפוי שספרי קוד קטנים יותר, בעקבות מגבלות דחיסה חזקות יותר, יקודדו תבניות פרוטוטיפיות ברמות גסות שמשמיטות וריאציות מקומיות, בעוד שספרי קוד גדולים יותר שומרים על תכונות ברמות עדינות יותר אשר תופסות מאפיינים מבניים ספציפיים יותר. עבור כל ספר קוד figure-protocol-2 , כאשר e_k^(א) figure-protocol-3 R^ד מסמן את וקטור השיכפול ה-i בספר הקוד ה-k, מאפיינים רציפים ממופים למרחב ספר הקוד הבדיד באמצעות חיפוש שכנם הקרוב ביותר (משוואה 1 ו-2):

figure-protocol-4

figure-protocol-5

כדי להשיג שילוב מותאם של תכונות בקנה מידה מרובה, אנו מציגים משקולות שאפשר ללמוד. לאחר נורמליזציה באמצעות פונקציית סופטמקס, מתבצע סכימה משוקללת על הפלטים המספרתיים ממכס כל קוד (משוואה 3):

figure-protocol-6

כאשר σ(·) מציין את פונקציית הסופטמקס, שמבטיחה שהמשקלים מקיימים Σ_k σ(w_k) = 1. ערכת עיצוב זו מאפשרת למודל להתאים אוטומטית את יחסי寄יבוץ של ספריות הקוד ברמות דקדוק שונות, בהתאם לתוכן הסמנטי של התכונות הקלט.

כדי למקסם את למידת ספר הקודים, אנו מאמצים את פונקציית האובדן הסטנדרטית של VQ (משוואה 4):

figure-protocol-7

כאשר sg[·] מציין את פעולת גרדיינט העצירה, ו- β = 0.25 הוא מקדם משקל אובדן ההתחייבות. האיבר הראשון מעודד את וקטורי מאגר הקוד להזוז לכיוון פלטיה של היחידה המפענחת, בעוד שהאיבר השני מעודד את פלטיה של היחידה המפענחת להישאר עקביים עם וקטורי מאגר הקוד המתאימים להם. המנגנון השלם של VQ בקנה מידה מרובה מוצג באיור איור 2.

ניקוד נדירות הפעלה של ספר קודים
CAR מודד חריגות ברמה הסמנטית בהתבסס על סטטיסטיקות הפעלה של קודבוק, המחושבות ממדגמי אימון נורמליים. לאחר אימון המודל, כל תמונות אימון נורמליות עברו דרך המוצפן ומודול MHC ללא הגברת נתונים. עבור כל ענף ולכל קודבוק, נרשם אינדקס ההשמה של כל תכונת פצ'ה, וסוכם מספר ההשמות לכל ערך בקודבוק. הספירות נורמלות לאחר מכן כדי לקבל את התפלגות תדר ההפעלה עבור הקודבוק הזה (משוואה 5):

figure-protocol-8

במהלך ההסקה, כל תמונה נבדקת עברה את אותה תהליך של חילוץ פצ'ים, קידוד והשמה למילון הקודים של השכן הקרוב ביותר. עבור כל ערך ממילון הקודים שהושם, מחושב ציון הנדירות כלוגריתם השלילי של תדירות ההפעלה שלו בקבוצת האימון הרגילה (משוואה 6):

figure-protocol-9

כאשר ε הוא קבוע קטן המשמש לצורך יציבות מספרית. כתוצאה מכך, רכיב ספריית קוד בתדירות נמוכה מקבל ציון נדירות גבוה יותר, מה שמעיד על כך שהתכונה המתאימה של התחום פחות עקיבה עם ההתפלגות הלומדת של רקמות תקינות. ציוני הנדירות ברמת התחום ממוצעים בתוך כל תמונה ובין ענפי הסקאלה המורכבת והסקאלה הגסה כדי לקבל תגובה ברמת התמונה לנדירות.

כדי להשלים את נדירות התדירות של הפעלה, אנו גם מחשבים ציון מרחק של רמת כימות על בסיס פרcntl (משוואה 7):

figure-protocol-10

הציון הזה נגזר מהמרחק האוקלידי בין כל וקטור תכונות מוצפן לבין ערך קודבוק הקרובה אליו. הפצה של המרחק מוערכת מדגמי אימון נורמליים, ומרחקי דגימות המבחן מומרות לציוני אחוזון. ציוני אחוזון גדולים יותר מצביעים על כך שתכונת המיזוג קשה יותר לייצוג באמצעות הפורוטוטיפים של קודבוק הנורמה שלמדו.

הציון הסופי של CAR משלב את נדירות האקטיבציה ואת מרחק הכימות בכל ספרי הקודים, תוך שימוש במשקלות ספרי הקודים הניתנים ללמוד (משוואה 8):

figure-protocol-11

משקלים מנורמלים זהים של קודבוק, המשמשים לשלב תכונות מרובה קנה מידה, מופעלים גם לשלב ברמת הניקוד, תוך שמירה על עקביות בין למידת הייצוג לניקוד החריגות. ניקוד CAR המתקבל מחושב ברמת התמונה, ואז ממוזג עם ניקוד השחזור כדי לקבל את ניקוד החריגות הסופי. מנגנון הניקוד הכולל של CAR מוצג ב איור 3.

חישוב ציון הסטייה הסופי
אנו מאחדים שגיאות שחזור בתחום המרחבי עם ציוני CAR ברמה הסמנטית. לפני האיחוד, שני הציונים מאופנים בנפרד באמצעות נורמליזציה של מינימום-מקסימום מבוססת פרcntl כדי להפחית את השפעת החריגים הקיצוניים. ציון החריגות הסופי ברמת התמונה מוגדר אז כ-(משוואה 9):

figure-protocol-12

כאשר S_ריכוך מציין את שגיאת השחזור הממוצעת המורחבת הנורמלית, המבטאת את איכות שיחזור הדגימה במרחב הפיקסלים; S_CAR הינו ציון ה-CAR שמתואר לעיל, הש capturing מעלות של חריגות ברמה הסמנטית. הפרמטר ההיפרני α figure-protocol-13 [0,1] מגדיר את המשקל היחסי בין שני הרכיבים, כאשר הערכים האופטימליים נקבעים באמצעות ערכות אימות.

מטרת האימון
המסגרת RareCode מתואמת מקצה לקצה באמצעות דוגמאות נורמליות בלבד. איבוד האימון הכולל כולל את הרכיבים הבאים (משוואה 10):

figure-protocol-14

כל מונח מוגדר באופן הבא: איבוד השחזור: figure-protocol-15 , מדידת שגיאת הריבוע הממוצעת בין הפצאות הקלט p ופתות משוחזרות ד(ז_q) לאחר קוונטיזציה. אובדן זה מופעל בנפרד ל-32 × 32 ענף פצ'ים ( figure-protocol-16 ) ו-64 × 64 ענף פצ'ט ( figure-protocol-17 כדי להבטיח למידה יעילה של תכונות בשני הקני מרחביים.

תיאור הקובץ
כדי להעריך את RareCode, נערך ניסויים על סט נתוני תמונות היסטופתולוגיות של CRC עם הערות קליניות, הכולל תמונות של مقטי רקמות קולורקטליות נטושות בהמיטוקסילין ואאוזין (H&E)&ה), שהושג מ- Shenzhen People'ס של בית חולים. כל התמונות בסט הנתונים הזה מקורן ממקרי קליניקאים אמיתיים. התמונות הודגמו בהגדלה של 40x עם רזולוציה מקורית של 1024 × 1024 פיקסלים. כדי להבטיח אמינות ואיכות של ההגדרות, נבדקו וודאגו כל תווי הקטגוריות של הדגימות על ידי שני פטולוגים מקצועיים בכירים או יותר, בהתאם לפרוטוקול של עיוור כפול.

בהתבסס על מאפיינים היסטופתולוגיים, סווגו הנתונים לשלושה תחומים: רקמה נורמלית (1,226 תמונות), סרטן (1,215 תמונות) ודלקת (1,214 תמונות). בהקשר של הגדרת UAD דו-קרית, דגימות של סרטן ודלקת טופלו כחריגות, בעוד שדגימות נורמליות שימשו כהתפלגות ייחוס. תיאור זה משקף את משימת המיון המיועדת – הפרדת מקרים הדורשים סקירה פתולוגית נוספת ממקרים הנראים נורמליים מבחינה מורפולוגית.

כל ה- H&המראות המוכתמים ב-E יוצרו מחדש בגודל 512 × 512 פיקסלים לפני שהופכים לקלט לרשת. נעשה שימוש בפונדק חלוקה חותך 5-겹 עם דגימה מאורבת לצורך הערכה. בכל פונדק, דגימות ה"נורמלי" חולקו תחילה לקבוצות אימון, אימות ובדיקה נבדלת. RareCode אומן רק על דגימות האימון הנורמליות. קבוצת האימות, שמכילה אף היא רק דגימות נורמליות, שימשה לבחירת מודל, איזון פרמטרים על ובחירת משקל ההיתוך. αהקבוצה המבודדת לבדיקה, שכוללת דוגמיות נורמליות שלא נראו קודם לכן ודוגמיות חריגות הכוללות סרטן ודלקת, שימשה אך ורק להערכת הביצועים הסופית ולא שימשה לאימון המודל, לבחירת פרמטרים על, או α בחירה.Shown in מוצגות הקטגוריות הנציגות, מבנה ערכת הנתונים, ופרוטוקול האימות ב איור 4.

פרטי יישום
המסגרת RareCode שהוצעה והשיטות להשוואה יושמו באמצעות PyTorch. כל הניסויים בוצעו על גבי תחנת עבודה שצוידה בכרטיס גרפיקה יחיד מסוג NVIDIA GeForce RTX 4060 Ti (16 ג"ב). להגדרת מבנה הרשת, על מנת ללכוד תכונות בטווחים מרחביים שונים, מבנה הרשת הדו-ענף מעבד פצאות לא חופפות בשני קני מידה: 32 × 32 פיקסלים (שדה קבלה קטן יותר, שצובר דפוסי kếtext מקומיים) ו-64 × 64 פיקסלים (שדה קולט גדול יותר, שצובר הקשר מרחבי רחב יותר), בהתאמה. ממד השיכפול של התכונה הרציפה שנוצר על ידי שני מקודדי הענפים מוגדר באופן אחיד ל-64. במודול MHC, אנו מגדירים ארבעה ספרי קוד עם קיבולת שונה לכל ענף, בכמויות פרוטוטייפיות דיסקרטיות של 64, 128, 256 ו-512, בהתאמה.

במהלך האופטימיזציה, רשת ה-Deep נ_entrened ב-50 אפוקים, עם גודל קבוצה של 8. אנו משתמשים באופטימיזר AdamW לעדכון המשקלים, עם קצב למידה התחלתי של 5 × ופחיתת משקל של כדי למנוע התאמה יתר. בנוסף, כדי להבטיח התכנסות חלקה של האימון, השתמשו בלוח זמנים של קצב למידה עם הפסקות קוסינוס, המאפשר אופטימיזציה מדויקת יותר בשלבים מאוחרים של האימון. בחרו בגודלי פッチים וגודלי ספריות קוד כדי לאזן בין ייצוג רב-קויית לבין עלות חישובית. תצורת FourScales הסופית נתמכה בניתוח איבול, ו α נבחר על פי קבוצת האימות לפני הערכת קבוצת המבחן.

לניפוי עקמת המפענח, יושמה גרסה של מפענח מורכב על סמך תצורת FourScales. הגרסה הזו השתמשה באותה חלוקת נתונים, גודלי ספרי קוד, מחזורי אימון, אופטימיזר, קצב למידה, ומבוססת אימות α סלקציה, והערכה של מדדים כמודל FourScales. דקודר הבסיסי הוחלף בדקודר בסגנון EMCAD שמכיל בלוקי קונבולוציה מרובת קנה מידה מסוג depthwise ומודולי תשומת לב של בלוקי הקונבולוציה (CBAM). לאחר כל אחד משלושת שלבי ההגדלה הראשונים באמצעות קונבולוציה טרנספונדית, מופעלים באופן מקבילי 3 × 3, 5 × 5, ו-7 × הוחלו 7 הקונבולוציות העומקות, ולאחריהן 1 × 1 שילוב נקודתי, נורמליזציית מקבץ, הפעלה של ReLU, חיבור שאריתי, ותשומת לב מסוג CBAM. CBAM כלל תשומת לב של ערוץ בהתבסס על תיאורי ממוצע ומקסימום של פולינג, ותשומת לב מרחבית באמצעות 7 × 7 הקונבולוציה. השלב הסופי השתמש בהיפוך הקונבולוציה ופעולה סיגמואידית לשחזור 32 × 32 פצ'ים.

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

תוצאות

השוואה לשיטות בסיס
כדי להעריך את מסגרת RareCode, נבחרו מספר שיטות UAD מייצגות כשיטות בסיס, המקיפות שיטות מבוסות שחזור (CAE³², VAE¹², SAE³³, MAE³⁴, PatchSAE³⁵), שחזור מוגבר בזיכרון (MemAE³⁶), זיקוק ידע (STFPM³⁷), יצירת אנומליות סינתטיות (DRAEM³⁸), וחילוץ מאפיינים מאומן מראש (PatchCore¹⁸)...

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

דיון

התוצאות מרמזות כי תבניות הפעלת ספר-הקודים (codebook) עשויות לספק מידע משלים לשגיאות השחזור המרחביות. השיפור מ-NoCAR למודל FourScales המלא תומך בתרומה הפוטנציאלית של ניקוד CAR, בעוד שמשקלי המיזוג שנבחרו מצביעים על כך שנדירות סמנטית עשויה למלא תפקיד חשוב בציון האנומליה הסופי. הסבר אפשרי הוא שחריגויות הקשורות ל-CRC יכולות להשתרע על פני קנה מידה מורפולוגי שונה, מאטיפיה גרעינית ועד לשיבוש ארכיטקטוני של בלוטות, ולכן עשויות להפיק תועלת מייצוגי מאפיינים ברמות פירוט מרובות¹⁴. המודל הנוכחי לוכד היקפים מרחבי...

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

גילויים

המחברים מצהירים כי אין להם ניגודי אינטרסים פינסיים ידועים או מערכות יחסים אישיות שעלולות היו להיראות כמשפיעות על העבודה המדווחת במאמר זה. במהלך הכנת עבודה זו, השתמשנו ב-ChatGPT כדי לשפר את השפה ואת קריאות כתב היד וכדי לסייע ביצירת קוד להדמיית נתונים. לאחר השימוש בכלי זה, סקרנו וערוכנו את התוכן לפי הצורך ואנו לוקחים אחריות מלאה על המאמר שפורסם.

תודות

מחקר זה נתמך על ידי תחנת העבודה של האקדמאי Yong Dai (טכנולוגיה אבחנתית למחלות אוטואימוניות) (Wan Ke Science and Technology [2023] No. 317), פרויקט קרן החדשנות של תלמידי מוסמכים של מרכז המחקר הלאומי של Hefei למדעי הבריאות וטכנולוגיה, מרכז מחקר משותף לרפואה ובריאות תעסוקתית, קרן פתוחה (No.OMH-2023-04), ופרויקט המחקר הקליני והתרגומי של מחוז Anhui (No.20242761020132).

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

חומרים

רשימת החומרים שנעשה בהם שימוש במאמר זה
שם	חברה	מספר קטלוג	הערות
מעבד גרפי GeForce RTX 4060 Ti	NVIDIA	לא רלוונטי	זיכרון VRAM בנפח 16 GB; נעשה שימוש ב-GPU בודד לכל הניסויים (RRID:SCR_02858)
Matplotlib	צוות הפיתוח של Matplotlib	גרסה 3.8.4	ויזואליזציה של נתונים ויצירת איורים (RRID:SCR_08624)
NumPy	מפתחי NumPy	גרסה 1.26.4	חישובים מספריים ופעולות על מערכים (RRID:SCR_00863)
pandas	צוות הפיתוח של pandas	גרסה 2.2.3	ארגון נתונים ועיבוד תוצאות טבלאי (RRID:SCR_018214)
כרית	התורמים של Python Imaging Library / Pillow	גרסה 10.3.0	טעינת תמונות ועיבוד מקדמי
פייתון	Python Software Foundation	גרסה 3.12.3	שפת תכנות המשמשת לפיתוח מודלים וניתוח נתונים (RRID:SCR_08394)
PyTorch	Meta Platforms, Inc.	גרסה 2.7.0+cu18	מסגרת למידה עמוקה ששימשה למימוש ואימון המודל (RRID:SCR_018536)
scikit-learn	מפתחי scikit-learn	גרסה 1.4.2	תיקוף צולב (Cross-validation), פיצול לאימון ובדיקה ומדדי הערכה (RRID:SCR_0257)
SciPy	מפתחי SciPy	גרסה 1.13.1	ניתוח סטטיסטי (RRID:SCR_08058)
torchvision	פרויקט PyTorch	גרסה 0.2.0+cu18	עיבוד מקדים של תמונות והמרת נתונים
tqdm	מפתחי tqdm	גרסה 4.6.4	ניטור התקדמות האימון וההערכה

מקורות

Fan J, Sun Q, Di Y, et al. DIPathMamba: A domain-incremental weakly supervised state space model for pathology image segmentation. Med Image Anal. 2025;103:103563.
Nan T, Zheng S, Qiao S, et al. Deep learning quantifies pathologists' visual patterns for whole slide image diagnosis. Nat Commun. 2025;16(1):5493.
Lagogiannis I, Meissen F, Kaissis G, et al. Unsupervised pathology detection: a deep dive into the state of the art. IEEE Trans Med Imaging. 2024;43(1):241-252.
Tian Y, Liu F, Pang G, et al. Self-supervised pseudo multiclass pre-training for unsupervised anomaly detection and segmentation in medical images. Med Image Anal. 2023;90:102930.
Metter DM, Colgan TJ, Leung ST, et al. Trends in the US and Canadian pathologist workforces from 2007 to 2017. JAMA Netw Open. 2019;2(5):e194337.
Shaukat A, Levin TR. Current and future colorectal cancer screening strategies. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2022;19(8):521-531.
Ancker JS, Edwards A, Nosal S, et al. Effects of workload, work complexity, and repeated alerts on alert fatigue in a clinical decision support system. BMC Med Inform Decis Mak. 2017;17(1):36.
Litjens G, Kooi T, Ehteshami Bejnordi B, et al. A survey on deep learning in medical image analysis. Med Image Anal. 2017;42:60-88.
Stepec D, Skocaj D. Unsupervised detection of cancerous regions in histology imagery using image-to-image translation. In: Proceedings of the IEEE/CVF Conference on Computer Vision and Pattern Recognition Workshops. 2021:3785-3792.
Li Y, Lao Q, Kang Q, et al. Self-supervised anomaly detection, staging and segmentation for retinal images. Med Image Anal. 2023;87:102805.
Hinton GE, Salakhutdinov RR. Reducing the dimensionality of data with neural networks. Science. 2006;313(5786):504-507.
Kingma DP, Welling M. Auto-encoding variational Bayes. In: Proceedings of the 2nd International Conference on Learning Representations (ICLR). 2014.
Goodfellow IJ, Pouget-Abadie J, Mirza M, et al. Generative adversarial nets. In: Advances in Neural Information Processing Systems. 2014;27:2672-2680.
Lu S, Zhang W, Zhao H, et al. Anomaly detection for medical images using heterogeneous auto-encoder. IEEE Trans Image Process. 2024;33:2770-2782.
Yang Z, Zhang T, Soltani Bozchalooi I, et al. Memory-augmented generative adversarial networks for anomaly detection. IEEE Trans Neural Netw Learn Syst. 2022;33(6):2324-2334.
Huyan N, Quan D, Zhang X, et al. Unsupervised outlier detection using memory and contrastive learning. IEEE Trans Image Process. 2022;31:6440-6454.
Jézéquel L, Beaudet J, Histace A, et al. Unified anomaly detection via multi-scale contrasted memory. IEEE Trans Image Process. 2026;35:2802-2815.
Roth K, Pemula L, Zepeda J, et al. Towards total recall in industrial anomaly detection. In: Proceedings of the IEEE/CVF Conference on Computer Vision and Pattern Recognition. 2022:14298-14308.
Defard T, Setkov A, Loesch A, et al. PaDiM: a patch distribution modeling framework for anomaly detection and localization. In: International Conference on Pattern Recognition. Cham: Springer; 2021:475-489.
Zingman I, Stierstorfer B, Lempp C, et al. Learning image representations for anomaly detection: application to discovery of histological alterations in drug development. Med Image Anal. 2024;92:103067.
Jiang Y, Cao Y, Shen W. Prototypical learning guided context-aware segmentation network for few-shot anomaly detection. IEEE Trans Neural Netw Learn Syst. 2025;36(7):12016-12026.
Wang X, Zhao J, Marostica E, et al. A pathology foundation model for cancer diagnosis and prognosis prediction. Nature. 2024;634(8035):970-978.
Frotscher A, Kapoor J, Wolfers T, et al. Unsupervised anomaly detection in medical imaging using aggregated normative diffusion. Med Image Anal. 2026;109:103895.
Zeng GQ, Yang YW, Lu KD, et al. Evolutionary adversarial autoencoder for unsupervised anomaly detection of industrial Internet of Things. IEEE Trans Reliab. 2025;74(3):3454-3468.
Lu KD, Zhang BX, Xu Y, et al. MoARNN-AM: multi-objective automated recurrent neural network with attention mechanism for cyber-attack detection of UAV. IEEE Trans Consum Electron. 2026;72(1):1738-1749.
van den Oord A, Vinyals O, Kavukcuoglu K. Neural discrete representation learning. In: Advances in Neural Information Processing Systems. 2017;30:6306-6315.
Ghafourian A, Shui H, Upadhyay D, et al. Targeted collapse regularized autoencoder for anomaly detection: black hole at the center. IEEE Trans Neural Netw Learn Syst. 2025;36(6):10348-10358.
Gao Z, Mao A, Dong Y, et al. SMMILe enables accurate spatial quantification in digital pathology using multiple-instance learning. Nat Cancer. 2025;6(12):2025-2041.
Wang X, Liu H, Zhang Y, et al. Joint modeling histology and molecular markers for cancer classification. Med Image Anal. 2025;102:103505.
Jin H, Shen J, Cui L, et al. Dynamic graph based weakly supervised deep hashing for whole slide image classification and retrieval. Med Image Anal. 2025;101:103468.
Schmitz R, Madesta F, Nielsen M, et al. Multi-scale fully convolutional neural networks for histopathology image segmentation: from nuclear aberrations to the global tissue architecture. Med Image Anal. 2021;70:101996.
Masci J, Meier U, Ciresan D, et al. Stacked convolutional auto-encoders for hierarchical feature extraction. In: International Conference on Artificial Neural Networks. Berlin: Springer; 2011:52-59.
Ng A. Sparse autoencoder. CS294A Lecture Notes. 2011;72:1-19.
He K, Chen X, Xie S, et al. Masked autoencoders are scalable vision learners. In: Proceedings of the IEEE/CVF Conference on Computer Vision and Pattern Recognition. 2022:16000-16009.
Lim H, Choi J, Choo J, et al. Sparse autoencoders reveal selective remapping of visual concepts during adaptation. In: Proceedings of the 13th International Conference on Learning Representations (ICLR). 2025.
Gong D, Liu L, Le V, et al. Memorizing normality to detect anomaly: memory-augmented deep autoencoder for unsupervised anomaly detection. In: Proceedings of the IEEE/CVF International Conference on Computer Vision. 2019:1705-1714.
Wang G, Han S, Ding E, et al. Student-teacher feature pyramid matching for anomaly detection. In: Proceedings of the 32nd British Machine Vision Conference (BMVC). 2021.
Zavrtanik V, Kristan M, Skocaj D. DRAEM: a discriminatively trained reconstruction embedding for surface anomaly detection. In: Proceedings of the IEEE/CVF International Conference on Computer Vision. 2021:8330-8339.
Niazi MKK, Parwani AV, Gurcan MN. Digital pathology and artificial intelligence. Lancet Oncol. 2019;20(5):e253-e261.
Raab SS, Grzybicki DM, Janosky JE, et al. Clinical impact and frequency of anatomic pathology errors in cancer diagnoses. Cancer. 2005;104(10):2205-2213.
Schömig-Markiefka B, Pryalukhin A, Hulla W, et al. Quality control stress test for deep learning-based diagnostic model in digital pathology. Mod Pathol. 2021;34(12):2098-2108.
Steiner DF, MacDonald R, Liu Y, et al. Impact of deep learning assistance on the histopathologic review of lymph nodes for metastatic breast cancer. Am J Surg Pathol. 2018;42(12):1636-1646.

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

הדפסות חוזרות והרשאות

גלה מאמרים נוספים

למידה ללא פיקוח הפעלת ספריית קודים קוונטיזציית וקטורים ספריית קודים רב-קנה זיהוי סרטן ניתוח סמנטי