本研究では、コードブック活性化希少性(Codebook Activation Rarity: CAR)を解析することで、大腸がんの組織病理画像における異常を検出する教師なしディープラーニングフレームワークであるRareCodeを提示します。本手法は、ラベル付きのトレーニングデータを用いることなく、事前スクリーニングを支援できる可能性を秘めています。
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本研究では、コードブック活性化希少性(Codebook Activation Rarity: CAR)を解析することで、大腸がんの組織病理画像における異常を検出する教師なしディープラーニングフレームワークであるRareCodeを提示します。本手法は、ラベル付きのトレーニングデータを用いることなく、事前スクリーニングを支援できる可能性を秘めています。
組織病理画像における教師なし異常検知では、再構成誤差を測定する再構成ベースの手法が広く研究されてきましたが、組織テクスチャ固有の不均一性により、これらの手法では微細な意味レベルの病理学的変動を捉えられないことが多々あります。この制限を解決するため、本研究では、ベクトル量子化に基づいたフレームワークであるRareCodeを提案します。これは、検知パラダイムをピクセルレベルの再構成から拡張し、意味レベルのコードブック活性化解析を組み込んだものです。核心となる革新性は、コードブック活性化希少性(Codebook Activation Rarity: CAR)スコアリングにあります。これは、正常サンプルのみを用いたトレーニング中に各コードブックエントリの活性化頻度をプロファイリングし、推論時に低頻度の活性化を異常の指標としてフラグを立てることで、再構成誤差に意味レベルの識別能を補完させる手法です。この単一スケールのCARメカニズムに基づき、さらにマルチスケール階層コードブック(Multi-scale Hierarchical Codebook: MHC)モジュールを導入しました。これは、学習可能な融合重みを伴う異なるサイズのコードブックを用いて、粗い組織レベルの構造から微細な細胞レベルの詳細に至るまでの病理学的パターンを捉えます。このマルチスケール設計を活用することで、各コードブックの粒度で階層的な異常ヒートマップが生成され、病理医に対し、異常がどこで、どの構造レベルで発生しているかを示す、解釈可能で多次元的な視覚的局在化の手がかりを提供します。深圳市人民病院から得られた臨床アノテーション付きの大腸がん組織病理画像データセットを用いた5回交差検証の結果、RareCodeは曲線下面積(AUC)96.82%を達成し、ベースライン手法を上回りました。クラス別の解析では、炎症の検知(AUC = 94.30%、特異度 = 60.44%)よりも、がんの検知(AUC = 99.44%、特異度 = 94.21%)においてより高い性能が示されました。これらの知見は、CAR解析が組織病理学的異常検知のための有望な教師なしアプローチであり、大腸がん診断における臨床的な事前スクリーニングに寄与する可能性があることを示唆しています。
大腸がんの信頼性の高い組織病理学的スクリーニングは、特に炎症性病変と悪性腫瘍の形態が重複している場合に、専門家によるアノテーションと手動レビューに制約される傾向にあります1,2。こうした制約から、網羅的な異常アノテーションを必要とせず、正常組織から学習する教師なし計算手法が求められています3,4。
診断需要と利用可能な病理学的な専門知識との間の不均衡が増大しており、米国の病理医1人あたりの診断負荷は、病理医の労働力が減少し続ける中で、わずか10年で40%以上増加しています。この状況から、自動化された組織病理学的スクリーニングの臨床的な緊急性が強調されています5。大腸がん(CRC)において、組織的なスクリーニングプログラムは死亡率を29-68%減少させると関連していますが6、手動による病理学的レビューの能力は依然として労働力の可用性によって制限されています。優先的にレビューすべき疑わしい症例を確実に特定する自動事前スクリーニングシステムは、この負担を軽減し、診断のターンアラウンドタイムを改善するのに役立つ可能性があります。しかし、このようなシステムを導入するには、真陽性を逃さないための高い感度と、過剰な偽警報を防ぐための十分な特異度の両方が必要となります7。
教師なし異常検知(UAD)は、異常なトレーニングラベルを必要とせずに正常組織の分布をモデル化できるため、医療画像解析においてますます重要になっています83,9,10。オートエンコーダー、変分オートエンコーダー、敵対的生成ネットワーク、およびメモリ拡張バリアントを含む再構成ベースのモデルは、再構成誤差を通じて異常を特定しますが、高容量のデコーダーは依然として異常領域を高精度に再構成してしまう可能性があります11,12,13,14,15,16,17。PatchCoreやPaDiMなどの特徴量ベースの手法は、事前学習済みの表現を利用しますが、自然画像から学習された特徴量は、組織病理学における微視的な異型性を完全には捉えられない可能性があります18,19,20,21。病理学特化型の基盤モデルや拡散ベースの異常検知器は強力な代替手段となりますが、データ要件や計算コストが、ハイスループットスクリーニングへの直接的な適用を制限する場合があります22,23。EvoAAE24やMoARNN-AM25などの最近の自動化および進化的手法は、異常検知における適応的なモデル最適化の価値をさらに示していますが、それらの適用コンテキストは組織病理画像解析とは異なります。対照的に、ベクトル量子化(VQ)ベースの手法は、恒等写像を抑制できる離散的なコードブック制約を課しますが、既存のVQベースのアプローチは依然として主に空間的な再構成誤差に依存しており、コードブックの活性化パターンに含まれる意味情報を十分に活用できていません26,27。
前述の手法は一般的な領域において有望な性能を示しているものの、複雑な組織病理学的シナリオへの適用には特有の課題がある。組織病理学的画像は、複数の構造レベルにわたる複雑な組織の不均一性を特徴としている28。実際、画像解析は通常、組織切片から抽出された局所的な画像パッチに対して行われ、病理診断は本質的にクロススケールである。すなわち、病理医は低倍率で腺管および組織の形態を評価し、同時に高倍率で核の多形性や核分裂像を検討する29。我々は、現在のアプローチにおける3つの主要な限界を特定した。第一に、病理学的異常と正常組織は、染色のスタイルや局所的なテクスチャなどの低レベルの視覚的特徴において高い類似性を示すため、再構成ベースの手法では、正常サンプルと異常サンプルの両方がセマンティックレベルで同様の再構成品質を生成し、微細な異常の検出に失敗することがある。第二に、既存手法の多くは単一スケールの特徴抽出を採用しており、組織レベルと細胞レベルの両方で異常な特徴を同時に捉えることが困難である30,31。第三に、主流の手法はピクセルレベルのヒートマップを生成できるが、異常の階層的属性を直感的に捉えることができず、臨床診断の補助としてのモデルの有用性が制限されている。
上述の課題を解決するために、コードブックの活性化パターンと、複数の抽象化レベルにおける階層的な特徴表現を探索するUADフレームワークであるRareCodeを提案します。このフレームワークは、主に3つのコンポーネントで構成されています。(1) コードブック活性化希少度(CAR)スコアリングメカニズム:正常サンプルのみで学習したエントリの活性化頻度に基づいて希少度スコアを算出し、セマンティックレベルで正常サンプルと異常サンプルを区別します。これにより、従来の空間的な再構成誤差を補完する判別信号を提供します。(2) マルチスケール階層的コードブック(MHC)融合アーキテクチャ:容量の異なるコードブックを採用することで、粗い構造パターンからきめ細かな細胞の詳細に至るまで、複数の粒度レベルで病理学的特徴を捉え、学習可能な重みを用いて適応的な融合を実現します。(3) 階層的解釈可能局在化モジュール:マルチスケールアーキテクチャを活用して異なる粒度の異常ヒートマップを生成し、病理医にマルチスケールでセマンティックに解釈可能な診断リファレンスを提供します。
本研究の主要な仮説は、正常な大腸組織病理画像のみでトレーニングされたコードブックから導出されたコードブック活性化頻度プロファイルが、ピクセルレベルの再構成誤差を超えた異常に関連する意味情報をエンコードし、これらの相補的な信号をマルチスケールで統合することで、代表的なUAD手法と比較して、がん組織や炎症組織を含む画像と正常な画像との判別能が向上し、それが主にAUCによって評価されるということである。この仮説を検証するため、臨床的にアノテーションされたCRCデータセットを用いて5分割交差検証によりRareCodeを評価し、アブレーション解析および局在化解析を実施して、その中核構成要素の寄与と解釈可能性を検討した。
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本研究は深セン市人民病院臨床研究倫理委員会の承認を得て実施した。's病院(承認番号:LL-KY-2025300-01)。本研究は患者との直接的な接触や介入を伴わず、既存の組織病理画像および臨床資料を用いた後ろ向き研究であったため、倫理委員会によりインフォームドコンセントの要請が免除された。すべての臨床データおよび組織病理画像は解析前に匿名化されており、本研究では個人を特定できる情報は一切使用されていない。本研究で使用されたすべてのデータは、機関および国の研究委員会が定める倫理基準に従って取り扱われた。
フレームワークの概要
提案されたUADフレームワークRareCodeの全体構造を示している。 図1このフレームワークは、並列二重ブランチ構造を採用している。各512×512の入力画像に対して、オーバーラップしない32×32および64×64のパッチをそれぞれ細尺度および粗尺度の入力として抽出する。64×64のパッチはネットワークに入力される前に32×32にリサイズされ、両ブランチが同じエンコーダー・デコーダー入力サイズを共有しつつ、異なる受容野を保持するようにする。各ブランチのエンコーダーは抽出された特徴を潜在空間にマッピングし、MHCモジュールが離散化制約を課す。その後、デコーダーは量子化された特徴から画像を再構成し、空間領域における再構成誤差を計算する。次に、CAR機構がコードブックの活性化頻度をプロファイリングすることで、意味レベルの異常度を測定する。最後に、モデルは再構成スコアとCARスコアを重み付きで統合し、画像レベルの異常スコアを得る。RareCodeフレームワークは正常サンプルのみを用いてエンドツーエンドで学習され、異常のアノテーションは不要である。二重ブランチ構造は、局所的な細胞レベルの特徴とより広範な腺構造の両方を捉えるために用いられた。MHCモジュールは、これらの特徴を異なる容量を持つコードブックでモデル化するために使用された。
エンコーダー・デコーダー構造
RareCodeは、細尺度ブランチと粗尺度ブランチそれぞれに対して、構造的に独立したエンコーダとデコーダを構成する。各ブランチは同じエンコーダ・デコーダ設計を用いるが、パラメータは共有しない。エンコーダは4つの畳み込みブロックからなり、各ブロックには3×3畳み込み、バッチ正規化、ReLU活性化関数、およびドロップアウトが含まれる。チャンネル幅は64から128、次に256へと増加し、最終的な特徴マップはフラット化され、64次元の潜在表現(latent embedding)へ射影される。デコーダは、完全結合の射影層に続いて4つの転置畳み込み層を備え、エンコーダと対称的な構造を持つことで、各パッチをネットワークの元の入力サイズに再構成する。再構成誤差は、入力パッチと再構成されたパッチ間の平均二乗誤差として計算される。このエンコーダ・デコーダ構造に離散的なコードブック制約を組み合わせることにより、RareCodeは正常組織のコンパクトな表現を学習し、推論時にその逸脱度を測定する。
マルチスケール階層型コードブック
複数の抽象化レベルで病理学的特徴を捉えること—広範な組織のパターンから局所的な細胞の変動まで—MHCモジュールはK個の離散的なコードブックを用いる
容量が異なる n1, n2, ..., nK最終的なFourScales構成では、各ブランチはそれぞれ64、128、256、および512個のエントリをもつ4つのコードブックを含み、各コードブックエントリは64次元の埋め込み表現を持つ。各符号化されたパッチ特徴量について、ユークリッド距離に基づいて最も近いコードブックエントリが選択される。その後、異なるコードブックから得られた量子化出力は、コードブック間で正規化された学習可能な重みを用いて融合される。より小さいコードブックは、より強い圧縮制約により、局所的な変動を抽象化した粗い粒度の原型的パターンを符号化すると期待されるのに対し、より大きなコードブックは、より特定の構造的特徴を捉える細かい粒度の特徴を保持する。各コードブックについて
、ここで ek(i)
Rd k番目のコードブックにおけるi番目の埋め込みベクトルを示し、連続的特徴量は最近傍探索により離散的なコードブック空間にマッピングされる(式1および2)。


マルチスケール特徴の適応的融合を実現するため、学習可能な重みを導入する。ソフトマックス正規化後、各コードブックからの量子化出力に対して重み付き和が計算される(式3)。

ここで σ(·)はソフトマックス関数を表し、重みが以下の条件を満たすことを保証する。 Σk σ(wk)=1 である。この設計により、モデルは入力特徴の意味内容に基づいて、異なる粒度のコードブックの寄与比率を自動的に調整できるようになる。
コードブックの学習を最適化するために、標準的なVQ損失関数(式4)を採用する:

sg[·] はストップ勾配操作を示す。 β = 0.25はコミットメント損失の重み係数である。第1項はコードブックベクトルがエンコーダ出力に向かって移動するように促し、第2項はエンコーダ出力が対応するコードブックベクトルと一貫性を保つように促す。マルチスケールVQの完全な仕組みは以下の通りである。 図2.
コードブック活性化の希少性スコアリング
CARは、正常な学習サンプルから推定されたコードブック活性化統計に基づいて、意味レベルの異常を測定する。モデルの学習後、すべての正常な学習画像をデータ拡張なしでエンコーダおよびMHCモジュールに通した。各ブランチおよび各コードブックについて、各パッチ特徴量の割り当てインデックスを記録し、各コードブックエントリへの割り当て回数をカウントした。このカウント値を正規化して、そのコードブックに対する活性化頻度分布を得た(式5):

推論時、各テスト画像に対して、同じパッチ抽出、符号化、および最近傍コードブック割り当ての手順を適用した。割り当てられた各コードブックエントリについて、レアリティスコアは、正常な訓練セット内でのその活性化頻度の負の対数として計算される(式6):

ここで ε 数値安定性のための小さな定数である。したがって、低頻度のコードブックエントリはより高いレアリティスコアを受け取り、対応するパッチ特徴が学習された正常組織分布と一致しない度合いが高いことを示唆する。パッチレベルのレアリティスコアは、各画像内で、および細スケールおよび粗スケールのブランチ間で平均化され、画像レベルのレアリティ応答が得られた。
活性化頻度の希少性を補完するために、パーセンタイルに基づく量子化距離スコア(式7)も計算する:

このスコアは、各符号化された特徴ベクトルとその最も近いコードブックエントリとの間のユークリッド距離から算出される。距離の分布は正常な学習サンプルから推定され、テストサンプルの距離はパーセンタイルスコアに変換される。パーセンタイルスコアが大きいほど、符号化された特徴を学習された正常なコードブックプロトタイプを用いて表現することがより困難であることを示す。
最終的なCARスコアは、学習可能なコードブック重みを用いて、すべてのコードブックにわたる活性化の希少性と量子化距離を組み合わせたものである(式8)。

表現学習と異常スコアリングの間の一貫性を保つために、マルチスケール特徴融合に使用されたのと同じ正規化されたコードブック重みをスコアレベル融合に適用する。得られたCARスコアは画像レベルで計算され、その後再構成スコアと組み合わせて最終的な異常スコアを算出する。全体のCARスコア算出機構は以下の通りである。 図3.
最終的な異常スコアの計算
空間領域の再構成誤差と意味レベルのCARスコアを融合する。融合の前には、両方のスコアを極端な外れ値の影響を低減するため、パーセンタイルに基づく最小-最大正規化を用いて個別に正規化する。最終的な画像レベルの異常スコアは、次式で定義される(式9):

ここで S再構成 正規化された平均二乗再構成誤差を示し、ピクセル空間におけるサンプルの再構成品質を反映する; SCAR 上記のCARスコアは、意味レベルの異常度を捉えるものである。ハイパーパラメータ α
[0,1]は2つのコンポーネント間の相対的重み付けを制御し、最適な値は検証セット上で決定される。
訓練目的
RareCodeフレームワークは、正常サンプルのみを使用してエンドツーエンドで学習される。総合的な学習損失は、以下の要素から構成される(式10):

各用語の定義は以下のとおりである。再構成損失:
、入力パッチ間の平均二乗誤差を測定する p 再構成されたパッチ D(zq)の後で量子化を行います。この損失は32に対して個別に適用されます × 32パッチブランチ(
)および64 × 64パッチ分岐
空間的スケールの両方において特徴を効果的に学習できるようにするため。
データセットの説明
RareCodeを評価するために、ヘマトキシリン・エオシン(H&E)で染色された大腸組織切片の画像からなる、臨床的にアノテーションされた大腸がん(CRC)組織病理学的画像データセットを用いて実験を行った。&E)、深セン市人民より得られた's病院。このデータセットのすべての画像は実際の臨床症例に由来する。画像は40倍の拡大率でデジタル化され、元の解像度は1024 × 1024ピクセル。アノテーションの信頼性と品質を確保するため、すべてのサンプルカテゴリラベルは、二重盲検プロトコルに従って、2名以上の上級専門病理医が共同で検討し、確認した。
組織病理学的特徴に基づき、データセットは正常組織(1,226枚の画像)、がん(1,215枚の画像)、および炎症(1,214枚の画像)の3つのクラスに分類された。二値UAD設定では、がんおよび炎症のサンプルを異常とみなし、正常サンプルを基準分布とした。この定式化は、形態学的に正常な症例と、さらなる病理学的検討を要する症例とを区別するという、目的とするトリアージタスクを反映している。
すべてのH&E染色画像を512にリサイズした × ネットワーク入力として使用される前に、512ピクセルに変換した。評価には層別5分割交差検証を用いた。各分割において、正常サンプルをまず訓練用、検証用、および保持されたテスト用のサブセットに分割した。RareCodeは訓練用の正常サンプルのみを用いて学習した。検証用サブセット(これも正常サンプルのみを含む)は、モデル選択、ハイパーパラメータの調整、および融合重みの選択に使用した。 α保持検定セットは、未観測の正常サンプルおよび癌や炎症を含む異常サンプルから構成され、最終的な性能評価にのみ使用され、モデルの学習、ハイパーパラメータ選択、または α 選択。代表的なカテゴリ、データセットの構造、および検証プロトコルを示している。 図4.
実装の詳細
提案されたRareCodeフレームワークおよび比較用ベースラインは、PyTorchを用いて実装した。すべての実験は、NVIDIA GeForce RTX 4060 Ti GPU(16 GB)を1台搭載したワークステーション上で実施した。ネットワークアーキテクチャの構成において、異なる空間範囲の特徴を捉えるために、二重ブランチアーキテクチャにより、2つのスケール(32)で非重複パッチを処理する × 32ピクセル(受容野が小さく、局所的なテクスチャパターンを捉える)および64 × 64ピクセル(受容野が大きく、より広範な空間的コンテキストを捉える)です。両方のブランチエンコーダが生成する連続特徴埋め込みの次元数は、一様に64に設定されています。MHCモジュールでは、各ブランチに対して容量の異なる4つのコードブックを構成し、離散プロトタイプの数をそれぞれ64、128、256、512とします。
最適化中に、ネットワークはバッチサイズ8で50エポックにわたりエンドツーエンドで学習させた。重みの更新にはAdamWオプティマイザを用い、初期学習率は5 × 過学習を防ぐため、重み減衰(weight decay)も採用した。さらに、学習の収束を安定させるためにコサインアニーリング学習率スケジュールを用い、後期の学習段階でのより精緻な最適化を可能にした。パッチサイズおよびコードブックサイズは、マルチスケール表現と計算コストのバランスを考慮して選定した。最終的なFourScales構成はアブレーション分析によって裏付けられている。 α テストセットの評価の前に、検証セット上で選択された。
デコーダーの複雑さに関するアブレーション実験では、FourScales構成に基づく複雑なデコーダーの変種を実装した。この変種は、同じデータ分割、コードブックサイズ、学習エポック数、オプティマイザー、学習率、検証結果に基づく α 選択、および評価指標をFourScalesモデルとしている。基本的なデコーダーは、マルチスケールのデプスワイズ畳み込みブロックと畳み込みブロックアテンションモジュール(CBAM)を含むEMCADスタイルのデコーダーに置き換えられた。最初の3つの転置畳み込みによるアップサンプリング段階のそれぞれの後で、並列に3 × 3, 5 × 5、および7 × 7回の深度方向畳み込みを適用した後、1 × 1点ごとの融合、バッチ正規化、ReLU活性化、残差接続、およびCBAMアテンション。CBAMには、平均プーリングおよび最大プーリング記述子に基づくチャネルアテンションと、7×7のカーネルサイズを用いた空間アテンションが含まれる。 × 7層の畳み込み。最終段階では転置畳み込みとシグモイド活性化関数を用いて、32を再構築した × 32パッチ
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ベースライン手法との比較
RareCodeフレームワークを評価するため、再構成ベースの手法(CAE)を含む、代表的な複数のUAD手法をベースラインとして選定した。32, 変分オートエンコーダー (VAE)12, SAE33, 平均絶対誤差34, PatchSAE35)、メモリ拡張再構成(MemAE36)、知識蒸留(STFPM37)、合成異常生成(DRAEM38)、および事前学習済み特徴抽出(PatchCore18ベースラインの選定では、同等の計算予算およびデータ想定(ラベルのない正常トレーニングサンプルのみへのアクセス)の下で訓練または適用可能な手法に焦点を当て、性能...
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これらの結果は、コードブックの活性化パターンが空間再構成誤差を補完する情報を提供し得ることを示唆しています。NoCARから完全なFourScalesモデルへの改善は、CARスコアリングによる寄与の可能性を裏付けており、選択された融合重みは、意味論的な希少性が最終的なアノマリースコアにおいて重要な役割を果たす可能性があることを示しています。考えられる理由の一つとして、CRC関連の異常は核の異型から腺管構造の崩壊まで、異なる形態学的スケールに及ぶため、複数の粒度での特徴表現が有効である可能性が挙げられます14。現在のモデルは、同一の倍率レベルで32 × 32および64 × 64パッチを用いて異なる空間範囲を捉えていますが、今後、ホールスライドイメージ(WSI)処理フレームワークと統合することで、階層的なスライドレベル解析がさらに促進される可能性があります39。
臨床的には、RareCodeは自律的な診断システムというよりも、事前スクリーニング用のトリアージツールとして検討...
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著者らは、本論文で報告された研究に影響を及ぼしたと考えられる既知の競合する金銭的利益または個人的な関係がないことを宣言します。本研究の作成において、原稿の言語および可読性の向上、ならびにデータ可視化コードの生成を支援するためにChatGPTを使用しました。本ツールの使用後、必要に応じて内容を確認および編集し、出版された論文について全責任を負います。
本研究は、Yong Dai Academician's Workstation (Diagnostic Technology for Autoimmune Diseases) (Wan Ke Science and Technology [2023] No. 317)、Hefei National Research Center for Health Science and Technology Joint Research Center for Occupational Medicine and Health Open Fundの大学院生イノベーション基金プロジェクト (No.OMH-2023-04)、および安徽省の臨床・トランスレーショナル研究プロジェクト (No.202427610020132) の支援を受けて行われました。
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| 名前 | 会社 | カタログ番号 | コメント |
|---|---|---|---|
| GeForce RTX 4060 Ti GPU | NVIDIA | 翻訳対象のテキストが提供されていません。翻訳する原文を入力してください。 | 16 GB VRAM。すべての実験にシングルGPUを使用(RRID:SCR_022858) |
| Matplotlib | Matplotlib開発チーム | バージョン 3.8.4 | データの視覚化および図の作成 (RRID:SCR_008624) |
| NumPy | NumPy開発者 | バージョン 1.26.4 | 数値計算および配列操作 (RRID:SCR_008633) |
| pandas | pandas開発チーム | バージョン 2.2.3 | データの整理および表形式の結果処理 (RRID:SCR_018214) |
| ピロー | Python Imaging Library / Pillow コントリビューター | バージョン 10.3.0 | 画像の読み込みと前処理 |
| Python | Python Software Foundation | バージョン 3.12.3 | モデル開発およびデータ解析に使用されたプログラミング言語 (RRID:SCR_008394) |
| PyTorch | Meta Platforms, Inc. | バージョン 2.7.0+cu118 | モデルの実装および学習に使用したディープラーニングフレームワーク (RRID:SCR_018536) |
| scikit-learn | scikit-learn開発者 | バージョン 1.4.2 | 交差検証、学習データとテストデータの分割、および評価指標 (RRID:SCR_002577) |
| SciPy | SciPy開発者 | バージョン 1.13.1 | 統計解析 (RRID:SCR_008058) |
| torchvision | PyTorchプロジェクト | バージョン 0.22.0+cu118 | 画像の前処理とデータ変換 |
| tqdm | tqdm開発者 | バージョン 4.66.4 | トレーニングおよび評価の進捗モニタリング |
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